Тема 20.(продолжение)

20.2.5. Завершающие стадии лимфоцитопоэза

Схема лимфоцитопоэза включает два этапа:

антигеннезависимое созревание лимфоцитов,

антигензависимую дифференцировку,
которая следует после встречи лимфоцитов с антигенами в периферической лимфоидной ткани.

20.2.5.1. Фрагмент общей схемы

20.2.5.2. Антигеннезависимая дифференцировка

I. В- и Т-пролимфоциты

1. Как в случае моноцитопоэза (п. 20.2.4.4),
в случае В- и Т-лимфоцитов в классе V присутствует лишь по одному морфологическому виду клеток.

2. а) Причём, по внешнему виду эти клетки почти не отличаются от зрелых клеток.

б) Отличие состоит лишь в том, что

на поверхности пролимфоцитов ещё отсутствуют иммуноглобулины

(их цепи синтезируются на данной стадии дифференцировки и находятся пока лишь в цитоплазме).

в) А друг от друга В- и Т-пролимфоциты отличаются по набору поверхностных антигенов, или белков-маркёров.

II. В- и Т-лимфоциты

Иммуно- глобулины и рецепторы	Наконец, на поверхности В-лимфоцитов (в составе мембраны) появляются иммуноглобулины класса М (IgM), а на поверхности Т-лимфоцитов - рецепторы, близкие к ним по строению.
Подразде- ление Т-лимфо- цитов	Кроме того, Т-лимфоциты подразделяются на три функциональные группы (п. 8.3.3.2) - Т-хелперы, Т-киллеры и Т-супрессоры. (Некоторыми исследователями существование Т-супрессоров отрицается).
Отбраковка Т-лимфо- цитов	1. После этого в корковом веществе тимуса происходит важнейший процесс (упоминавшийся в п. 20.1.2.1) - выбраковка (элиминация) Т-лимфоцитов, настроенных против собственных антигенных детерминант организма. 2. В нём принимают участие стромальные клетки тимуса: они "представляют" Т-клеткам различные антигенные детерминанты - пептидные последовательности из 8-9 аминокислотных остатков. 3. Если у лимфоцита оказывается рецептор к какой-либо из этих детерминант, реализуются две возможности: либо лимфоцит теряет этот рецептор и перестаёт быть опасным для организма, либо в нём запускается программа гибели (запрограммированная гибель клеток называется апоптозом). 4. По некоторым данным, доля погибающих клеток среди созревающих в коре тимуса лимфоцитов весьма велика.
В-клетки: отсутствие отбраковки	1. Что касается В-лимфоцитов, то в их случае выбраковка в месте образования (т.е. в красном костном мозгу), видимо, не происходит. 2. Дело в том, что заметная иммунная реакция В-клеток на антиген возможна только в том случае, если она "разрешена" (стимулирована) Т-хелперами с той же антигенной специфичностью. 3. Так что для того, чтобы защитить организм от аутоиммунной атаки, вероятно, достаточно отбраковки только Т-клеток.
Расселение Т- и В-клеток	В конечном счёте, В-лимфоциты (из костного мозга) и Т-лимфоциты (из тимуса) расселяются по периферическим лимфоидным органам - лимфоузлам, селезёнке, лимфатическим узелкам слизистых оболочек.

20.2.5.3. Антигензависимая дифференцировка

I. В- и Т-иммунобласты

Условия антигензависимой дифференцировки.

1. Данная дифференцировка может начинаться лишь после того, как с поверхностными иммуноглобулинами или рецепторами лимфоцита

связывается некий антиген

(имеющий антигенные детерминанты, комплементарные к связывающим центрам лимфоцита).

2. а) Тогда при наличии ряда дополнительных условий клетка увеличивается в размере и превращается в иммунобласт.

б) А. Для В-лимфоцита, как только что отмечалось, таким условием является

дополнительная стимуляция Т-хелперами (и макрофагами).

Б. Последние выделяют интерлейкины, вызывающие указанное превращение В-лимфоцита.

Характеристика иммунобластов.

1. Иммунобласты напоминают по морфологии лимфобласты (п. 20.2.3.2), т.е.

имеют светлые ядро и цитоплазму.

2. а) При этом они (иммунобласты) интенсивно делятся. –

б) В лимфатическом узелке соответствующего лимфоидного органа В-иммунобласты образуют светлый т.н. реактивный центр.

II. Проплазмоцит и плазмоцит

В-иммунобласты дифференцируются

в проплазмоциты (содержат отдельные цепи иммуноглобулина в цитоплазме) и далее
в плазматические клетки (плазмоциты, или плазматоциты; п. 9.2.2.2).

Фазы антитело-
образования

1. Вначале последние начинают секретировать в окружающее пространство (и в кровь) IgМ. -

Это первая фаза антителообразования.

2. а) Но затем, путём перестройки соответствующего гена (видимо, в предшественниках плазмоцитов) происходит т.н. С_Н-переключение -

смена класса синтезируемых иммуноглобулинов

(при сохранении их прежней иммуноспецифичности).

б) Чаще всего начинают образовываться иммуноглобулины класса G (IgG);
они-то и составляют основной класс Ig в крови. -

Это вторая фаза антителообразования.

Морфоло-
гия плазмоцитов

1. Сами плазматические клетки имеют

крупные размеры, а также

очень хорошо развитые шероховатый эндоплазматический ретикулум (1) и комплекс Гольджи (2).

2. Плазмоциты делятся редко и живут 2-3 недели.

1. NK-клетки, или естественные киллеры	а) Данные клетки не содержат на поверхности антителоподобных рецепторов и поэтому не отличаются друг от друга по своей специфичности. б) Все они настроены на узнавание группы определённых белков на поверхности клеток (например, опухолевых).
2. К-клетки	а) Эти клетки тоже не являются антигенспецифичными. б) Они воздействуют на любые клетки-мишени, если с их поверхностными антигенами связались антитела.
3. Т-киллеры	а) Т-киллеры имеют поверхностные антителоподобные рецепторы. б) С их помощью они специфически реагирует с чужеродными антигенными детерминантами на поверхности других клеток - чужих (напр., в составе трансплантанта) или своих (напр., инфицированных вирусом). в) Этому взаимодействию может предшествовать сложный процесс узнавания, в котором важную роль играют макрофаги (и о котором будет сказано в следующей теме).
4. Клетки Т_ГЗТ	а) Данные клетки тоже специфически узнают антигенные детерминанты. б) Но в результате их деятельности особенно интенсивно погибают собственные клетки. в) Это привлекает в область реакции многочисленные гранулоциты и макрофаги.

Ростовые факторы	1. Вещества, образуемые непосредствен- ным окружением развивающихся клеток крови (напр., клетками стромы и др.)	а) А. Сюда относятся, прежде всего, КСФ, или колониестимулирующие факторы. Б. Они образуются в красном костном мозгу различными клетками - ретикулярными, макрофагами, адипоцитами, эндотелиоцитами и др. В. Для каждого направления гемопоэза - свой фактор. Г. Некоторые из КСФ называются интерлейкинами (напр., интерлейкины 3, 4 и 5). б) В тимусе клетки стромы синтезируют тимопоэтин, тимозин и др. факторы, стимулирующие Т-лимфоцитопоэз (п. 20.3.2.3.II).
Ростовые факторы	2. Вещества гормональной природы (т.е. синтезируемые в других органах)	а) Эритропоэтин. - Образуется в определённых клетках почек, лёгких и печени (п. 20.2.2.3). б) Продукты эндокринных желёз: тироксин (гормон щитовидной железы), СТГ (соматотропный гормон гипофиза), стероидные гормоны.
Ингиби- торы гемоцито- поэза	1. Продукты зрелых клеток крови - кейлоны	По принципу обратной связи, кейлоны тормозят образование клеток крови.
Ингиби- торы гемоцито- поэза	2. Другие ингибиторы	а) Тканевые гормоны - простагландины, интерферон. б) Гликокортикоиды (гормоны коры надпочечников).

1. Остеогенные клетки	а) Это стволовые клетки для хрящевой и костной ткани. б) Они способствуют заселению костного мозга стволовыми клетками крови (в эмбриональный период), а также их пролиферации и дифференцировке.
2. Ретикуляр- ные клетки	Данные отростчатые клетки продуцируют компоненты волокон и аморфного вещества красного костного мозга, вместе с этими структурами выполняют механическую функцию (образуя сеть, в ячейках которой расположены кроветворные клетки), обладают секреторной активностью, выделяя разнообразные ростовые факторы (п. 20.2.6).
3. Адвентици- альные клетки	а) Адвентициальные клетки - это малодифференцированные клетки фибробластического ряда, покрывающие снаружи синусные капилляры. б) Под влиянием эритропоэтина они способны сокращаться, что облегчает выход клеток крови из костного мозга в сосуды. в) Кроме того, они тоже (как другие клетки микроокружения - ретикулярные клетки, макрофаги, эндотелиоциты) выделяют ростовые факторы, регулирующие гемопоэз, и, наряду с ретикулярными клетками, образуют коллаген III типа - предшественник ретикулярных волокон.
4. Адипоциты	а) Адипоциты развиваются из адвентициальных клеток. б) Содержащийся в них жир используется для энергообеспечения кроветворения. в) Однако для обеспечения общих потребностей организма при голодании этот жир не расходуется.

2. Так, видны клетки эритропоэтического ряда:
класс V	базофильный эритробласт (2А)	клетка - относительно большого размера, крупное гиперхромное ядро, резко базофильная цитоплазма.
	полихромато- фильный эритробласт (2Б),	клетка меньшего размера, цитоплазма - серовато-розового цвета (полихроматофильная).
	оксифиль- ный эритробласт (2В),	небольшая клетка, плотное (гиперхромное) ядро, оксифильная гомогенная цитоплазма.
класс VI	эритроциты (2В)	небольшие безъядерные клетки, цитоплазма - оксифильная.

класс V	промиелоцит (3) (на центральном снимке)	крупная клетка, в цитоплазме - мелкая неспецифическая зернистость.
	миелоциты - эозинофильный (5.А) и базофильный (6.А)	ядро - округлое, в цитоплазме - крупная эозинофильная или базофильная зернистость.
	метамиелоциты - нейтрофильный (4.Б), эозинофильный (5.Б) и базофильный (6.Б)	ядро - бобовидное, в цитоплазме - нейтрофильная, эозинофильная или базофильная зернистость.
	палочкоядерный нейтрофил (4.В)	ядро - в виде изогнутой палочки, в цитоплазме - мелкая нейтрофильная зернистость.
класс VI	сегментоядерный нейтрофил (4.Г)	ядро - в виде сегментов, в цитоплазме - мелкая нейтрофильная зернистость.

3. Кроме того, можно видеть зрелую клетку агранулоцитарных рядов -
класс VI	моноцит (7)	клетка - крупная, ядро - бобовидное цитоплазма - почти без зернистости.

2. Другие отмеченные на снимке клетки:
классы V и VI	палочкоядерные нейтрофил (4.В) и эозинофил (5.В), сегментоядерный нейтрофил (4.Г).

а) На снимке 4,б под большим увеличением видна одна из долек тимуса и в ней - корковое (I) и мозговое (II) вещество. б) Пока остановимся на структуре и функции коркового вещества.
Подкапсу- лярная область и Т-лимфо- бласты	а) В подкапсулярной области коры находятся Т-лимфобласты (1) - клетки класса IV (п. 20.2.3). б) Как мы знаем, они образуются из предшественников Т-лимфоцитов, поступающих сюда из красного костного мозга.	4,б. Препарат - тимус ребёнка. Окраска гематоксилин-эозином. Полный размер
	в) По виду Т-лимфобласты более крупные и светлые, чем зрелые лимфоциты. г) При этом Т-лимфобласты интенсивно делятся.
Основная часть коры и про- Т-лимфо- циты	а) Основная часть коркового вещества занята созревающими Т-лимфоцитами (2). б) А. Как уже дважды отмечалось (пп. 20.1.2.1 и 20.2.5.2), важнейший элемент этого созревания - отбраковка Т-клеток с рецепторами против собственных антигенных детерминант организма. Б. Причём, у таких клеток запускается механизм апоптоза, или запрограммированной гибели.
Выход из коры зрелых Т-лимфо- цитов	а) Оставшиеся зрелые лимфоциты попадают в мозговое вещество тимуса и поступают в кровеносные капилляры, находящиеся на границе коркового и мозгового вещества. б) Далее из кровотока они мигрируют в периферические лимфоидные органы.

3. В соответствии с этими тремя функциями, в корковом веществе различают следующие виды эпителиоретикулярных клеток.
Опорные клетки	а) Составляют каркас коркового вещества. б) При этом опорные клетки плоской формы окружают сосуды и участвуют в формировании гематотимусного барьера.
Секреторные (звёздчатые) клетки	Продуцируют тимопоэтин, тимозин и др. факторы, стимулирующие Т-лимфоцитопоэз.
Клетки- "няньки"	а) В основном, находятся сразу под субкапсулярной зоной коры. б) Выполняют трофическую функцию: в цитоплазме клеток-"нянек" имеются глубокие инвагинации, в которых развиваются 10-20 Т-лимфоцитов.
4. Обратим внимание на особенность тимуса (и в корковом, и в мозговом веществе): в его строме отсутствуют ретикулярные волокна.

	Корковое вещество	Мозговое вещество
Лимфоциты	Созревающие (и погибающие путём апоптоза) Т-лимфоциты - начиная от лимфобластов и кончая зрелыми антиген- нестимулированными клетками)	Зрелые рециркулирующие Т-лимфоциты.
Строма	Эпителиоретикулярные клетки а) Секреторные (звёздчатые) клетки - секретируют тимозин, тимопоэтин и др. б) Опорные клетки - составляют каркас тимуса.
Строма	в) Особый вид секреторных клеток - клетки-няньки" (под субкапсулярной зоной). г) Особый вид плоских эпителиоретикулярных клеток, формирующих гематотимусный барьер.	в) Клетки слоистых телец Гассаля.
Акцессорные (вспомогательные) клетки	1. Клетки моноцитарного происхождения: а) макрофаги,
	б) дендритные клетки (т.е. отростчатой формы), в) интердигитирующие клетки (клетки с пальцевидными отростками). (Сосредоточены в глубоких слоях коры)
	2. Нейроэндокринные клетки (мигрирующие из нервного гребня).
Барьер	Имеется гематотимусный барьер.	Нет гематотимусного барьера.